I型干扰素(Type I interferon, IFN-I)在宿主肿瘤免疫监视中发挥着至关重要的作用，但其表达和功能往往受损。肿瘤细胞通过下调IFN-I的限速受体IFNAR1的表达，以降低IFNAR1对IFN-I的亲和力，从而逃避IFN-I介导的宿主免疫监视。此外，IFN-I在肿瘤微环境中的表达水平较低。基于新冠肺炎mRNA疫苗成功研制的原理，我们设计合成了密码子优化的编码IFNβ的质粒（cuomIFNβ），并研发了阳离子脂质体纳米颗粒（DOTAP-cholesterol）封装的cuomIFNβ，命名为IFNBCOL01。本文旨在开发第三代IFN-I药物，并验证假设：阳离子脂质体纳米颗粒将编码IFNβ的质粒递送至肿瘤微环境中，可有效恢复IFNβ的表达，从而遏制结直肠肿瘤的发生发展。

近日，天津大学生命科学学院英才副教授吕春婉团队，在开发新型结直肠癌免疫治疗药物的研究中取得重要突破，在ACS Nano(IF:17.1，中科院一区TOP）上发表题为“Delivery of interferon β-encoding plasmid via lipid nanoparticle restores interferon β expression to enhance anti-tumor immunity in colon cancer”的研究论文，文中指出：阳离子脂质体纳米颗粒递送编码IFNβ的质粒可有效转染至肿瘤细胞，并在肿瘤微环境中产生IFNβ，激活肿瘤细胞中MHC I和肿瘤浸润CTLs中GzmB的表达，从而抑制肿瘤生长。IFNBCOL01是一种全新的，同时靶向于肿瘤细胞和CTLs的结直肠癌免疫治疗药物（图1）。

图1. IFNBCOL01的作用机理

本文要点：

1）IFNBCOL01在体外可有效提高MHC I的表达：用阳离子脂质体DOTAP-Cholesteral封装密码子优化的编码IFNβ的质粒，命名为IFNBOL01。将IFNBCOL01转染至小鼠结直肠肿瘤CT26细胞中可高表达IFNβ。细胞活力分析表明，转染IFNBCOL01的CT26细胞生长速率无显著变化，但可显著上调MHC I分子H-2Ld和H-2Kd的表达。同时，用重组IFNβ蛋白处理CT26细胞，与预期一致，IFNβ处理显著上调H-2Ld、H2Kd和H2Dd的表达。以上结果表明：在肿瘤细胞中过表达IFNβ和用重组IFNβ蛋白处理均可激活肿瘤细胞中MHC I分子的表达（图2）。

图2. IFNBCOL01在体外可有效提高MHC I的表达

2) IFNBCOL01治疗在体内可抑制结直肠肿瘤的生长。IFNBCOL01治疗可显著抑制小鼠结直肠肿瘤的生长，并显著提高荷瘤小鼠肿瘤组织和外周血中IFNβ的蛋白水平。qPCR表明IFNBCOL01治疗显著提高了肿瘤组织中GzmB、H2Ld、H-2Kd和H-2Dd的表达水平。对肿瘤组织中免疫细胞的分析表明，IFNBCOL01治疗显著降低了CD11b+Gr1+MDSCs和CD11b+F4/80+肿瘤相关巨噬细胞的积累，并显著提高GzmB+CD8+T细胞的浸润水平。综上所述，IFNBCOL01治疗可迫使肿瘤细胞产生IFNβ，提高GzmB和MHC I的表达，恢复CTLs的效应子功能和肿瘤细胞的免疫原性，从而有效遏制肿瘤生长（图3）。

图3. IFNBCOL01在体内抑制结直肠肿瘤的生长

该论文的第一作者为天津大学生命科学学院硕士生杨英翠，独立通讯作者为天津大学生命科学学院英才副教授吕春婉，天津大学生命科学学院为本论文的第一通讯单位。本研究工作由天津大学和天津医科大学等单位合作完成。（来源天津大学）